En 1803, alors que les Etats-Unis viennent d'acheter la Louisiane à la France, le Président Jefferson demande à Meriwether Lewis d'explorer ce vaste territoire mal connu et d'atteindre l'Océan Pacifique en traversant le contient, exploit encore jamais réalisé. Celui-ci demande à son ami William Clark, et son serviteur York de l'accompagner. Accompagnés par de nombreux hommes et de leur guide George Drouillard, ils rencontrent également Toussaint Charbonneau et Sacagawea.
